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Als Pfalzgraf Ottheinrich 1522 in die Residenzstadt Neuburg einzog, stand an der Stelle des heutigen Schlosses noch eine spätgotische Burg. Herzog Ludwig der Bärtige von Bayern-Ingolstadt hatte sie um 1420/25 errichtet. Schon bald begann Ottheinrich mit dem Ausbau seiner Residenz zu einem der eindrucksvollsten Renaissance-schlösser in Süddeutschland. Ab 1527 ließ er im Südosten als fürstliche Wohnung den Rundstubenbau errichten, der später mit den Resten der Burg dem barocken Osttrakt weichen musste. 1532/33 entstand der Südflügel für Hofstaat und Küche, 1534-38 der viergeschossige Nordflügel mit fürstlichen Appartements, großen Sälen und einem bepflanzten Dachgarten als Belvedere. Später erhielt er ein Satteldach. 1537 schließlich wurde der anspruchsvollste Trakt der Residenz begonnen, der die Anlage auf der Westseite zum Innenhof schloss. Im Erdgeschoss nahm dieser Hofstube und Kapelle, im Hauptgeschoss zwei Gästeappartements und im Obergeschoss einen gewaltigen stützenlosen Festsaal auf. Als modernster Trakt zeigt er die neue Formensprache der italienischen Renaissance. Zur Errichtung der Residenz und des Jagdschlosses Grünau beschäftigte Ottheinrich bedeutende Künstler an seinem Hof, die auch die Residenzstadt prägten. Der Salzburger Hans Bocksberger d.Ä. schuf 1543 mit der programmatischen Ausmalung der Schlosskapelle den ersten protestantischen Kirchenraum überhaupt, Jörg Breu d.J. wirkte im Rittersaal. Der Nürnberger Bronzegießer Sebald Hirder begründete eine Hofwerkstatt, mit Aufträgen bedacht wurden die Eichstätter Bildhauerfamilie Hering und der Steinmetz Mang Dreher.